Korelacja między genotypem a fenotypem u pacjentów z mukowiscydozą

W niedawnym artykule Hamosha i Coreya z Konsorcjum genotypowo-fenotypowego włókniaka pęcherzykowego (wydanie z 28 października) opisali korelacje między genotypami a fenotypami pacjentów z mukowiscydozą. Średni wiek pacjentów z genotypem R117H / .F508 wynosił 23,5 roku, a wiek pozostałych grup wahał się od 11,0 do 14,6 lat. Autorzy wyciągnęli wniosek, że genotyp jest predykcyjny dla stanu trzustki, ale nie dla nasilenia choroby płuc.
W naszej dorosłej populacji pacjentów znaleźliśmy jednak korelację między genotypem a ciężkością choroby płuc. Tempo spadku czynności płuc było szybsze w homozygotach .F508 i heterozygotach w przypadku .F508 i niektórych ciężkich mutacji. Z drugiej strony pewne łagodne mutacje wiązały się z łagodniejszą chorobą płuc, prowadząc do mniej szybkiego spadku czynności płuc.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka kliniczna pacjentów z mukowiscydozą i różnymi genotypami. Niedawno przeanalizowaliśmy DNA od 114 dorosłych pacjentów z mukowiscydozą, głównie z zachodniej i centralnej części Holandii. Wśród naszych pacjentów mutacja A455E była stosunkowo częsta (stwierdzono ją u 13 ze 114 pacjentów); ta mutacja nie została znaleziona tak często, z wyjątkiem pacjentów z francuskiego Kanady2. Stwierdziliśmy wyraźne różnice kliniczne między pacjentami z różnymi mutacjami genu odpowiedzialnymi za transmutację przez błonowe mukowiscydozę (CFTR) (Tabela 1).
Cechy kliniczne i wiek rozpoznania u pacjentów z genotypem .F508 / .F508 i tymi z genotypem .F508 / nonsensem były zasadniczo takie same. Wśród pacjentów z .F508 / A455E i A455E / innym genotypem niewydolność trzustki występowała rzadziej (jak wcześniej podano3), a czynność płuc była znacznie lepsza. Ponadto pacjenci z mutacją A455E byli znacznie starsi w momencie rozpoznania. Nie było różnicy w fenotypie między pacjentami z genotypem .F508 / A455E i tymi z genotypem A455E / innego.
Wnioskujemy, że obecność mutacji A455E u pacjenta z mukowiscydozą jest związana z przewidywaną łagodną chorobą płuc i większą wystarczalnością trzustki.
KH Gan, MD
HGM Heijerman, MD, Ph.D.
Dr W. Bakker, Ph.D.
Leyenburg Hospital, 2545 CH The Hague, the Netherlands
3 Referencje1. Konsorcjum genotypowo-fenotypowe cystic Fibrosis. Korelacja między genotypem a fenotypem u pacjentów z mukowiscydozą. N Engl J Med 1993; 329: 1308-1313
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Rozen R, De Braekeleer M, Daigneault J, i in. Mutacje mukowiscydozy u francuskich Kanadyjczyków: trzy mutacje CFTR są stosunkowo częste w populacji Quebecu z podwyższoną częstością występowania mukowiscydozy. Am J Med Genet 1992; 42: 360-364
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Kristidis P, Bozon D, Corey M i in. Genetyczne oznaczenie zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki w mukowiscydozie. Am J Hum Genet 1992; 50: 1178-1184
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Członkowie konsorcjum genotypowo-fenotypowego Cystic Fibrosis stwierdzili, że pacjenci z mukowiscydozą i genotypem R117H / .F508 będą mieć długotrwałą wystarczalność trzustkową, podczas gdy pacjenci z innymi genotypami będą mieli wczesną niewydolność trzustki W 1991 Highsmith i wsp.1 opisali kobietę z łagodną chorobą, która miała mutację w miejscu splicingu w intronie 19, oznaczoną 3849 + 10 kb C-to-T. Ostatnio zgłosiliśmy2 na 15 pacjentów z tą mutacją. Wszyscy byli aszkenazyjskimi Żydami. Porównaliśmy ich cechy kliniczne z cechami pacjentów z mukowiscydozą, u których wystąpiły mutacje .F508 / .F508, W1282X / W1282X lub W1282X / .F508, o których wiadomo, że są związane z ciężką chorobą. Pacjenci z mutacją C-to-T 3849 + 10 kb byli w starszym wieku, byli starsi w momencie rozpoznania i byli w lepszym stanie odżywienia pod względem percentyli wagi i wzrostu. Pięciu pacjentów (33 procent) miało normalne poziomy chlorków potu (<60 mmol na litr), a 10 (66 procent) miało wystarczającą funkcję trzustki, aby utrzymać wchłanianie tłuszczu. Żaden z pacjentów z mutacją C-to-T 3849 + 10 kb nie miał niedrożności jelitowej lub miał chorobę wątroby lub cukrzycę. Jednak obie badane grupy nie różniły się zależnie od wieku funkcją płuc. Nasze odkrycia dotyczące mutacji C-to-T 3849 + 10 kb są podobne do mutacji R117H.
Arie Augarten, MD
Centrum Medyczne Sheba, Ramat Gan, Izrael
Bat-Sheva Kerem, Ph.D.
Uniwersytet hebrajski
Eitan Kerem, MD
Shaare Zedek Hospital, Jerusalem, Israel
Ephraim Gazit, MD
Yaacov Yahav, MD
Centrum Medyczne Sheba, Ramat Gan, Izrael
2 Referencje1. Highsmith WE, Burch LH, Boat TF, Boucher RC, Silverman LM, Knowles MR. Identyfikacja homozygotycznej mutacji punktowej w intronie 19 u wsobnego pacjenta z CF z łagodną chorobą i normalnym chlorkiem potu: utworzenie alternatywnego miejsca składania, prowadzące do wstawienia sekwencji zasad w regionie kodującym CFTR między eksonem 19 a 20. Pediatr Pulmonol 1991; 6: 22A-22A
Google Scholar
2. Augarten A, Kerem BS, Yahav Y, i in. Łagodne mukowiscydoza i normalny lub graniczny test potu u pacjentów z mutacją C-to-T 3849 + 10 kb. Lancet 1993; 342: 25-26
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Gan i koledzy podają, że mutacja A455E połączona z .F508 dla innych mutacji CFTR była związana z łagodną chorobą płuc i wystarczalnością trzustki u ich dorosłych pacjentów. Korelacja między stanem płucnym a genotypem zasugerowano przed zidentyfikowaniem genu CFTR1 oraz w początkowych badaniach wpływu mutacji .F508 na fenotyp2. Nie obserwowaliśmy różnicy w funkcjonowaniu płuc podczas porównywania homozygot A F508 z heterozygotami złożonymi z R117H / .F508. Jest wiele możliwych powodów. Zakresy wiekowe i funkcje płuc w każdej grupie genotypów były bardzo szerokie, co powodowało, że subtelne różnice były mniej oczywiste. Ponadto, wielonarodowy, przekrojowy charakter badania mógł przesłonić określone czynniki genetyczne lub środowiskowe, które mogłyby zachować funkcję płuc w izolacie etnicznym. Ostatecznie, odkąd przeprowadzono to badanie, odkryto, że mutacja R117H występowała na dwóch różnych podłożach chromosomowych, z których 3 prawdopodobnie wiąże się z nieskutecznym składaniem RNA informacyjnego CFTR, co prowadzi do zmniejszenia ilości częściowo funkcjonalnego białka Pacjenci z obydwoma typami tła chromosomowego byliby włączani do analizy konsorcjum genotypowo-fenotypowego włóknisty.
Badanie Gana i jego współpracowników sugeruje, że analiza dodatkowych mutacji CFTR związanych z wystarczalnością trzustki może identyfikować inne mutacje związane z łagodną chorobą płuc. Jednak zmienność osobników jest olbrzymia i należy zachować ostrożność podczas próby przewidywania początku lub przebiegu choroby płuc u poszczególnych pacjentów z mukowiscydozą.
Ada Hamosh, MD, MPH
Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287-4922
Mary Co
[przypisy: czy suplementacja jest ważnym elementem diety i treningu, prąd traberta, lekarz rodzinny obowiązki ]