Zwalczanie białaczki przez zapobieganie uzależnieniu od HLA-C przez dawcę Aktywacja KIR2DS1 AD 2

Hamujące KIR-y rozpoznają grupy ligandów HLA klasy I HLA-C1, C2 i Bw4 i pośredniczą w tolerancji względem siebie, gdy napotykają cząsteczki sam-HLA na domniemanych komórkach docelowych.3 Wcześniejsze modele alloreaktywności NK w HSCT koncentrowały się na interakcjach pomiędzy hamującymi KIR a ligandami HLA klasy I, w których alloreaktywność komórek NK dawcy jest wyzwalana przez brak sprzężenia zwrotnego KIR od własnego HLA klasy 1, 2,4, Ta zależność jest najbardziej widoczna w HSCT, w którym HAP-HSAP różni się od haplotypu, w którym biorcy, którzy nie mają ligandu HLA obecnego w dawcy komórek macierzystych, mają zmniejszony wskaźnik nawrotu.1,2,5,6 Hyplogin-odległy dawcy hLA jednak zazwyczaj nie jest to korzystne, ponieważ wysoki stopień niedopasowania HLA jest związany ze zwiększonym ryzykiem choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) i zwiększonej śmiertelności.7 Dlatego też, lepsza selekcja dawców w celu wychwycenia alloreaktywności NK i zapobieganie nawrotom bez wysoki stopień niedopasowania HLA prawdopodobnie poprawi sukces allogenicznego HSCT.
Większość osób ma wiele aktywujących KIR-ów, z których KIR2DS1 jest jedynym, o którym wiadomo, że odgrywa rolę zarówno w aktywacji, jak i tolerancji komórek NK, poprzez rozpoznanie cząsteczek HLA-C2 (Asn 77 i Lys 80). 8-10 KIR2DS1-positive Komórki NK wyizolowane od osób HLA-C1-dodatnich (z HLA-C1 / C1 lub C1 / C2) wydzielają interferon-. i są cytotoksyczne dla komórek docelowych, w szczególności tych, które eksprymują HLA-C2. U osób homozygotycznych HLA-C2 (z HLA-C2 / C2), u których wysokie poziomy ligandu są wyrażane jako cząsteczki własne, komórki NK, które eksprymują wyłącznie KIR2DS1, są niedoczynne11. Te wyniki są zgodne z wynikami badań. w transgenicznych myszach, które wykazały, że funkcja komórek NK ekspresjonujących receptory aktywujące swoiste wobec samo-ligandów jest zmniejszona.14-16 Badania te sugerują, że w allogenicznym HSCT u ludzi funkcjonalnie kompetentne komórki NK wyrażające KIR2DS1 z HLA-C1- dodatni dawcy mogą pośredniczyć w cytotoksyczności białaczki u biorcy, podczas gdy komórki NK wykazujące ekspresję KIR2DS1 od dawców z HLA-C2 / C2 będą słabo reagować w ustalaniu własnego HLA-C2 i nie będą pośredniczyć w cytotoksyczności białaczki. Jednak ta hipoteza nie została bezpośrednio przetestowana ani in vitro przy użyciu komórek białaczkowych otrzymanych od pacjentów, ani w badaniach końcowych u pacjentów poddawanych HSCT od niepowiązanych dawców.
Oceniliśmy wpływ aktywacji KIR2DS1 od dawców na wynik HSCT. Aby zminimalizować wkład inhibitora KIR do alloaktywności NK, 2,4,17-19 ocenialiśmy pary HSCT, w których dawcy i biorcy byli dopasowani do 9 lub 10 możliwych 10 alleli w HLA-A, B, C, DR i loci DQ. Staraliśmy się również potwierdzić naszą poprzednią obserwację, że aktywacja KIR3DS1 wiąże się ze zwiększonym przeżyciem.20
Metody
Projekt badania
To retrospektywne badanie zostało zaprojektowane w celu zbadania hipotezy, że allografty od dawców z KIR2DS1 i korzystnymi genotypami HLA-C poprawiłyby wyniki HSCT od niespokrewnionych dawców dla pacjentów z AML.
[patrz też: szmery oddechowe, cialis apteka internetowa, opukiwanie płuc ]