Wpływ zmiany w CHI3L1 na poziom surowicy YKL-40, ryzyko astmy i funkcja płuc

Białko chitynazy typu YKL-40 bierze udział w zapaleniu i przebudowie tkanki. Niedawno wykazaliśmy, że poziomy YKL-40 w surowicy były podwyższone u pacjentów z astmą i były skorelowane z ciężkością, zgrubieniem podnabłonkowej błony podstawnej i czynności płuc. Postawiliśmy hipotezę, że polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP), które wpływają na poziomy YKL-40, również wpływają na stan astmy i czynność płuc. Metody
Przeprowadziliśmy badanie asocjacji genomewidu poziomu YKL-40 w surowicy w populacji założycieli pochodzenia europejskiego, Huterytów, a następnie zbadano pod kątem związku między implikowanym SNP a astmą i czynnością płuc. Jeden powiązany wariant genotypowano w kohorcie urodzeniowej o wysokim ryzyku astmy, w którym poziomy YKL-40 mierzono od urodzenia do 5 lat oraz w dwóch populacjach pacjentów niezwiązanych z przypadkami europejskiego pochodzenia z astmą i kontrolami.
Wyniki
Promotorowy SNP (-131C . G) w CHI3L1, chitynaza 3-podobny gen kodujący YKL-40, była związana z podwyższonymi poziomami YKL-40 w surowicy (P = 1,1 × 10-13), astmą (P = 0,047), nadreaktywność oskrzeli (p = 0,002) oraz miary czynności płuc (p = 0,046 do 0,002) w huterytach. Ten sam SNP mógłby być stosowany do przewidywania obecności astmy w dwóch populacjach kontrolnych (łączny P = 1,2 x 10-5) i poziomach YKL-40 w surowicy po urodzeniu (w próbkach krwi pępowinowej) do 5 roku życia w kohorty urodzeniowe (P = 8,9 × 10-3 do 2,5 × 10-4).
Wnioski
CHI3L1 jest genem podatności na astmę, nadreaktywność oskrzeli i obniżoną czynnością płuc, a podwyższony poziom YKL-40 w krążeniu jest biomarkerem na astmę i obniżeniem czynności płuc.
Wprowadzenie
Chitynazy są białkami zachowawczymi ewolucyjnie, które pośredniczą w zapaleniu dróg oddechowych w mysich modelach astmy.1 Białko podobne do chitynazy, YKL-40, nie ma aktywności chitynazowej, ale wiąże się z powszechnie wyrażaną chityną i jest zaangażowane w proces zapalny i przebudowę tkanki.2-6 Niedawno wykazaliśmy, że surowica Poziomy YKL-40 są podwyższone u pacjentów z astmą i że krążące poziomy YKL-40 są skorelowane z ciężkością astmy, grubością podnabłonkowej błony podstawnej i czynnością płuc, 7 sugerując, że krążące poziomy YKL-40 są biomarkerem dla astmy. Białko YKL-40 jest kodowane przez chitynazę 3-jak gen CHI3L1, a polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) w promotorze CHI3L1 były związane ze zwiększonymi poziomami YKL-40 w surowicy, 8,9 różnicową ekspresją genu9 i poziomem transkryptu, 10 i wyższe ryzyko schizofrenii.9 Przeprowadziliśmy badanie asocjacji genomewidu w celu zidentyfikowania genów, które wpływają na poziomy YKL-40 w surowicy i postawiono hipotezę, że zmiany w powiązanych genach wpływają na ryzyko astmy i nadreaktywności oskrzeli i są związane ze zmniejszoną czynnością płuc.
Metody
Wszyscy dorośli uczestnicy otrzymali pisemną świadomą zgodę; dzieci, które brały udział, wyraziły zgodę ustną, a ich rodzice wyrazili pisemną, świadomą zgodę. Badanie zostało zatwierdzone przez komisje przeglądowe instytucji w uczestniczących ośrodkach.
Huterytów
Aby zminimalizować zakłócające efekty heterogeniczności genetycznej i środowiskowej, skoncentrowaliśmy nasze badania genetyczne na temat typowych chorób w Huterytach.11,12 Hullytów 753 studiowaliśmy na żywo w gospodarstwach komunalnych w Południowej Dakocie i są one powiązane ze sobą poprzez wiele linii zejścia w 3028-osobowy, 13-pokoleniowy rodowód z 62 założycielami. 13,14 Niewielka liczba genomów założycielskich zmniejsza heterogeniczność genetyczną, a wspólny styl życia Huterytów zapewnia, że czynniki niedenetyczne są wyjątkowo jednolite wśród osób
[więcej w: ucisk worka oponowego, zostań dawcą szpiku, nadczynność tarczycy objawy psychiczne ]